2022年9月9日，CDE官网发布公开征求《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（征求意见稿）》，征求意见时限为自发布之日起1个月（见图1）。该指导原则旨在鼓励创新和制药现代化，助力ICH Q13指导原则在国内实施落地，同时指导企业研发，统一评审尺度。这是国内首部针对连续制造技术的指导原则（征求意见稿），弥补了我国在制剂连续制造技术方面在法规和技术指导层面的空白。在国内实施Q13指导原则对于加速药品研发，推动产业高质量发展，促进患者更快获得新药具有十分重要的意义。

图1 CDE颁布《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（征求意见稿）》

药品连续制造监管实践历史

药品连续制造（Continuous Manufacturing, CM）是新时代制药工业智能制造重要的发展方向之一。连续制造技术已在汽车、食品、消费品和石化行业成功应用多年，大幅提高了制造效率并降低成本；而相比之下，在制药领域则处于起步阶段，传统批量制造技术仍是制药行业的主流模式。随着2018年6月国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）在日本神户批准了《Q13:原料药和制剂的连续制造》议题，药品连续制造发展进入了新的发展阶段，并获得了ICH成员国的积极响应（见图2）。

图2 ICH Q13制定过程及各国连续制造相关指南

美国是推动药品连续制造的先驱。自2002年《21世纪药品cGMP》发布以来，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）一直致力于支持新兴制药技术的应用。随着质量源于设计（Quality by Design, QbD）理念在制药研发和生产中的深入应用及过程分析技术（Process Analysis Technique, PAT）的进步，药品连续生产具备了实现的基础。2004年，FDA颁布了关于PAT的工业指导原则《Guidance for Industry: PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance》，PAT技术可以实现药品生产过程的全程、连续监测，拉开了PAT在制药领域应用的序幕。2011年FDA整合了新的监管理念，发布了改版的工艺验证指南《Guidance forIndustryProcessValidation：GeneralPrinciples andPractices》，该指南对工艺验证的概念和范畴进行了广度和深度的拓展，将FDA对于工艺验证的要求，从原先对3个生产规模批次样品生产过程的验证，变成了涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动的验证。2015年，FDA又发布了工业界开发和申报近红外分析方法指导原则《Development andSubmission ofNearInfraredAnalyticalProcedures，Guidance forIndustry，DraftGuidance》，近红外分析方法是PAT最常用的分析技术之一，该指导原则给出了制药行业在新药申请、简化新药申请以及药物主文件中采用近红外分析方法的开发、验证和变更需要考虑的问题以及需提交的信息。同年，FDA药品审评与研究中心下属的药品质量办公室还启动了新兴技术项目（Emerging Technology Program，ETP），期望制药企业从早期就能参与该项目，通过与FDA的新兴技术小组（Emerging Technology Team，ETT）召开更多会议、进行更多沟通探讨，共同研究新生产技术中的相关问题，从而在提交注册资料之前就能发现并解决这些问题。2019年，FDA颁布了针对小分子连续制造的质量考虑指导原则《Quality Considerations for Continuous Manufacturing: Guidance for Industry》，该指南从工艺研发、批次定义、控制策略、药品质量体系、扩大生产、稳定性以及批生产和连续制造的关系方面提出指导意见。

欧洲药品监督管理局（European Medicines Agency, EMA）也早已开始鼓励在制药中应用连续制造。2012年，EMA公布了《Guideline on Real Time Release Testing (formerly Guideline on Parametric Release)》，该指南将实时放行检测概念从传统的终端灭菌产品的无菌性测试延伸到化学品和生物制剂的质量控制中。2014年，EMA发布了近红外分析方法指导原则《Guideline on the Use of Near Infrared Spectroscopy by the Pharmaceutical Industry and the Data Requirements for New Submissions and Variations》，它在建立、验证、变更近红外方法方面为药品生产企业提供了详细的指导，并规定了在新药申报或方法变更时，使用近红外方法需要提交的数据，该指导原则在内容设置上较FDA的近红外指导原则更加具体，此次的更新版本还特别在方法通用要求、定性/定量模型分类要求等方面针对PAT的应用进行了说明。2017年，EMA发布了制剂成品指南《Guideline on Manufacture of the Finished Dosage Form》，该指南对成品制剂的控制策略、批次定义、工艺验证和稳定性监管要求进行了深度的拓展，为连续制造药品的研发和评审提供了明确的指导意见。EMA在2017年一次公开会议上指出，监管机构支持药品创新制造技术。EMA已成立2个小组，为推进药品创新技术提供支持，分别是PAT小组和新兴技术小组（Innovative Task Force, ITF）。与其他监管机构的类似组织一样，EMA的这些小组在连续制造发展过程中鼓励早期对话。

日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）与欧美监管机构一样高度支持连续制造。2015年，PMDA颁布了《Sakura Bloom Tablets P2 Mock in Japan》指导原则，旨在为新兴技术产品的注册申报提供模板实例指导。2016年，PMDA成立了创新制造技术工作组（Innovative Manufacturing Technology Working Group, IMT-WG），以促进创新制造技术的引进。2017年，PMDA发布了《Points to Consider Regarding Continuous Manufacturing》，该指南提出了日本药品监管机构对连续制造药品在控制策略、批次定义、验证和稳定性方面的考量。并在2018年，颁布了《State of Control in Continuous Pharmaceutical Manufacturing》和《PMDA Views on Applying Continuous Manufacturing to Pharmaceutical Products for Industry（Provisional Draft）》进行进一步的阐述说明。

中国药监部门自2017年加入ICH以来，积极选派专家参与ICH议题国际协调，不断完善国内指导原则体系建设，力求实现监管体系与国际接轨。国家局积极参与ICH Q13指导原则国际协调，于2021年设立了监管科学重点项目连续制造研究课题，多次组织工业届专家进行组织研讨。2022年，CDE出台了《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（征求意见稿）》，借鉴了国外相关指导原则及标准，阐明了化药口服固体制剂连续制造的基本考虑，相关要求与ICH Q13的基本原则和理念保持一致。

连续制造产品全球获批情况

自2015年美国FDA首次批准连续生产工艺申请以来，连续制造在制药行业的实施频率一直在稳步上升。特别是口服固体制剂产品，已有多项使用连续生产工艺的品种申请获得批准（见表1）。

表1 连续工艺生产的已获批上市口服固体制剂药品

截至2022年8月

上述11个获批品种涉及7家制药公司，包括Vertex（福泰）的3个品种、Janssen（J&J强生）的2个品种、Eli Lilly（礼来）的1个品种、Pfizer（辉瑞）的2个品种，GSK（葛兰素史克）的1个品种，Eisai （卫材）的1个品种和Shionogi（盐野义）公司的1个品种；涉及3种生产工艺，包括连续湿法制粒、连续干法制粒和连续直接压片。从获得批准的品种大多数是小分子口服固体制剂产品可以看出，口服固体制剂的产品开发在采用连续生产工艺方面具有一定的优势，比如：工艺简单稳定，有较为成熟的连续生产设备和在线PAT支持。同时我们也可以看到大型跨国药企纷纷入局，积极响应连续制造的大趋势。

FDA的药品评审与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）在2022年4月最新发表了一篇对比连续制造和传统批生产的文章[1]，指出连续制造的优势在于可以提高产品质量，减少浪费，降低成本以及提高制药的灵活性和敏捷性。FDA选取了2015-2020年间获批的5款连续制造的口服固体制剂（速释制剂）对比2015-2020年间获批的约134款传统批生产的口服固体制剂（速释制剂）,结果显示，相比于批生产药品，连续制造药品的评审时间平均快9个月，产品上市时间快12个月。从药品年度报告中涉及的工艺变更数量上来看，114个批生产药品的309份年报中，生产工艺/设备变更的有33例，连续制造药品的12份年报中，提及的生产工艺/设备变更数量为零。对于药品获批上市后补充申请的数量，连续制造药品的上市后补充申请数量远远低于批生产，对于药品生命周期的管理工作压力更小。由于连续制造技术的新颖性，连续制造产品上市前厂房检验均进行了实地检查，FDA因此强调了药企与ETT密切合作，加强沟通的重要性，及时解决药品研发、生产过程中的技术问题。针对经济效益方面，FDA也指出，有药企同一时期上市了连续制造和批生产的同一款产品，数据表明，连续制造对比批生产，日常的运营成本可以节省6%到40%，生产初始投资可以节省20%到75%，更主要的是连续制造产品上市更快，更早的产生了1.7亿到5.37亿美金的效益。

三迭纪：3D打印连续制造推动制药革新

三迭纪的热熔挤出沉积(MED)3D打印技术，是直接将粉末状的原辅料混匀熔融成可流动的半固体，再以高精度挤出，层层打印成型，制备成预先设计的三维结构药物制剂（见图3）。这样的原理使得输入的物料可以被持续地转化成药品，因此自带连续制造工艺的基因。

图3 MED 3D打印技术原理图

目前具备连续制造产线自主研发能力的医药公司十分有限，德国GEA集团为Vertex, Janssen, Pfizer等药企提供药品连续制造设备、集成控制系统。三迭纪是中国具有连续制造产线自主研发能力的公司。

三迭纪设计并建造了制药专用的MED 3D打印规模化产线，为临床后期研究提供样品、以及上市后的产品供应（见图4）。这条产线具有高精度、高通量、连续化、自动化的特征，通过精密控制出料系统同时实现控形与控量，通过阵列式打印头、多工位协同打印实现批量化生产，供料到包装一站式完成，构成全自动连续化产线。作为一种通用的固体制剂生产技术，一套设备可以制备各种释放模式的复杂制剂产品。

图4 MED 3D打印连续化产线

与其他药物连续制造是将传统制药工序相串联的设计不同，MED 3D打印连续化生产是“端到端”的全新工艺和数字化制药生产技术。整个MED 3D打印系统只有3步简洁工艺：混匀熔融、3D打印、包装。该产线中集成了全过程的PAT监控，使用工业机器人进行过程衔接，并基于西门子系统开发了自己的数据采集与监视控制系统（Supervisory Control And Data Acquisition, SCADA），通过中央控制实现了所有生产数据的传输，使得关键生产工艺参数和过程分析数据可量化、可监测。

这样的连续化生产和在线监控过程记录了每一个药片的工艺参数和质量检测数据，做到每个药片可溯源，从而保证送到患者手中的每一片药都是有效和安全的。这种生产过程的数字化与可视化将改变药企的生产管理模式，而药品质量的提升和生产的可视化也将简化法规部门的监管方式。

2020年4月，三迭纪的MED 3D打印技术及其研发的首个产品T19在美国FDA新兴技术组（Emerging Technology Team, ETT）立项，ETT认为MED是一种全新的调控释放的口服固体制剂生产手段，也高度认可这种全自动的集成PAT和反馈控制的工艺创新。T19是已知首款被纳入美国FDA ETP项目的来自中国药企的产品，它也是国内首个通过3D打印连续化制造方式进行注册申报的药物产品。

2022年8月，中国CDE举办了《连续制造相关概念及实例研究》线上培训，三迭纪的T19产品及MED 3D打印原理作为本土企业的标志性代表，由CDE的ICH Q13专家作为案例向参会的业界人士、监管机构进行了展示。

由于T19是先延迟后缓释的调控释放制剂，而目前已知所有获批的连续制造产品均为普通片，三迭纪的连续制造产线将有望成为全球第一条能制备缓控释固体制剂的连续制造产线。该产线将于2022年底投入使用，在制药上将实现三个不同维度的革新：3D打印是制药工艺的革新；全程连续化是生产模式的革新；数字化和智能化将带来药物生产管理和监管方式的变革。

参考文献

1. Fisher AC, Liu W, Schick A, Ramanadham M, Chatterjee S, Brykman R, Lee SL, Kozlowski S, Boam AB, Tsinontides SC, Kopcha M. An audit of pharmaceutical continuous manufacturing regulatory submissions and outcomes in the US. Int J Pharm. 2022 Jun 25;622:121778. doi: 10.1016/j.ijpharm.2022.121778. Epub 2022 Apr 29. PMID: 35500688.